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北京大学基础医学院研究员赵东宇:开发生物信息技术 探秘胃癌表观遗传

来源:维普期刊专业版 作者 徐飞 时间:2022-02-24

  20世纪80年代以来,人类基因组计划启动,生物信息学逐步进入了社会公众视野并产生了日益巨大的科学影响力。这一崭新的学科由生命科学、计算机科学、信息科学等交叉形成,其研究旨在认识生命起源、遗传和发育的本质。经过近半个世纪的发展,生物信息学已经成为医学、生物学等学科发展的强大推动力量,也获得了蓬勃发展。

  北京大学基础医学院研究员、博士生导师赵东宇基于自身拥有的计算机学科基础,利用生物信息学背景,针对肿瘤发生等一系列问题积极进行疾病中细胞识别调控的遗传和表观遗传机制的计算模型研究。他不断开发新的生物信息学技术,利用这些技术来了解系统级的调控机制,并与实验生物学家合作,利用生物信息学获得对各种癌症、发育、干细胞的前沿生物学见解。目前,赵东宇在其主攻学科领域已有所斩获,具备了一定的国际影响力,成为冉冉升起的学术“新星”。

  征程漫漫

  路漫漫其修远兮,吾将上下而求索。

  在21世纪的第1年,赵东宇以优异成绩闯过高考“独木桥”,到吉林大学计算机学院攻读计算机科学与技术专业。吉林大学计算机科学与技术学院始建于1976年,由著名教育家、数学家、计算机科学家王湘浩院士创建,是国内最早开展计算机科学教学与研究的单位之一。

  后来,赵东宇又在吉林大学攻读了计算机应用技术专业的硕士学位。在攻读硕士期间,赵东宇不满足于对理论知识的全盘吸收,希望能进行一定程度的深度思考。在攻读硕士期间,赵东宇就以第一作者发表了人生中第一篇SCI文章,并以第一作者的身份在核心期刊上发表了发一篇综述文章。

  牛刀小试后,赵东宇继续在科研道路上拼搏奋进。2013年7月,他于中国科学院北京基因组研究所获得生物信息学博士学位,随后在中国科学院生物物理研究所担任助理研究员工作。2015年,在家人的理解和支持下,赵东宇马不停蹄地奔向美国,先后在美国内布拉斯加林肯大学、康奈尔大学休斯敦Methodist研究所、哈佛大学医学院波士顿儿童医院从事博士后阶段科学研究工作。

  作为一个饱受中国传统优秀文化精髓浸润的学者,赵东宇希望自己能够在“修身”“齐家”的基础上,真正实现“治国”“平天下”的理想抱负。他选了一条少有人走的路——从生物信息学角度与癌症肿瘤“开战”。

  从科学的角度来看,大多数癌症来自一系列遗传和表观遗传信息的改变,这些改变要么激活促癌基因的表达,要么抑制抑癌基因的表达。精准找到这些肿瘤驱动基因,探清肿瘤发生发展的调控机理,从而研发出有效的肿瘤治疗药物,已经成为国际肿瘤学研究的前沿课题。

  赵东宇在全球最大的医学中心美国得克萨斯医学中心学习工作5年,与全球顶尖的医学实验室合作,探究脑、前列腺、乳腺等肿瘤的发生机制。2018年10月,赵东宇获得了美国莫兰基金奖。

赵东宇获得美国Moran_Foundation奖

  成绩斐然

  千淘万漉虽辛苦,吹尽狂沙始到金。

  在美国工作时,赵东宇主要围绕着表观遗传特征肿瘤驱动基因的挖掘与致病机理研究的中心主线展开研究,硕果累累。

  肿瘤基因突变与表观修饰变化会导致肿瘤的发生。目前,大多数已知的肿瘤驱动基因都是通过获得功能的基因突变所识别的,但是对其表观特征的变化还知之甚少。基因转录调控依赖于组蛋白上的表观遗传修饰,表观组蛋白修饰可以分为表观抑制修饰和表观激活修饰。但是只有少量的突变位点会导致肿瘤驱动基因的功能变化。一些肿瘤驱动基因很少发生基因突变,但可以因为表观修饰的变化而在肿瘤发展过程中扮演至关重要的作用。

  赵东宇及团队通过整合分析11596个表观组数据和8200多对肿瘤-正常样本基因突变数据,发现在正常样本中致癌基因上倾向出现极为宽广的表观抑制修饰H3K27me3,证明该修饰模式可以用于有效识别与基因突变无关的肿瘤驱动基因,在肿瘤细胞中,致癌基因上宽域H3K27me3的显著变短或消失也伴随着转录激活。

  基于这些特征,赵东宇提出表观修饰特征识别未知致癌基因的新方法BGRD,可以利用乳腺和前列腺肿瘤H3K27me3数据预测出420个乳腺致癌基因,213个乳腺致癌lncRNAs和232个前列腺致癌基因。基于CRISPR-Cas9和肿瘤表型分析的验证实验显示该方法预测的基因显著影响细胞的肿瘤表型。赵东宇建立了单一表观遗传特征识别肿瘤驱动基因的方法BGRD,该方法与基因突变等传统方法完全不同,对于转录调控方式传递了一个重要的概念。

  基于BGRD方法识别的肿瘤驱动基因,赵东宇深入研究了BMI1、CHD6和MLL4分别在前列腺肿瘤和脑瘤中的致病机理,发现了新的肿瘤药物靶点。

  赵东宇团队重点研究了一些BGRD方法中识别出的肿瘤驱动基因,这些基因体上的H3K27me3在肿瘤-正常样本中宽度变化非常明显,但是致病机理却并不明朗,比如BMI1、CHD6、MLL4等。赵东宇等发现BMI1独立于PRC1的作用对去势抵抗性前列腺癌的发展至关重要,BMI1结合雄激素受体(AR)并防止MDM2介导的AR蛋白降解,从而导致前列腺癌细胞中持续的AR信号传导。更重要的是,赵东宇证明靶向BMI1有效抑制异种移植物的肿瘤生长,这些异种移植物已对手术趋势和恩杂鲁胺药物治疗产生了抵抗力。研究结果表明,单独阻断BMI1或联合抗AR治疗可更有效地抑制前列腺肿瘤的生长,尤其是BMI1特异性抑制剂是去势抵抗性前列腺癌的有效治疗方法。

  宽广的H3K4me3通常定义了活跃的肿瘤抑制基因。赵东宇等研究发现小鼠中H3K4甲基转移酶MLL4的大脑特异性敲除会自发地诱导髓母细胞瘤。重要的是,发现了MLL4缺失通过减少宽广的H3K4me3和超级增强子而下调了肿瘤抑制基因,并在髓母细胞瘤的发生过程中引起了这些组蛋白修饰标记的广泛破坏。该发现提示这些标记具有抗肿瘤作用,并提供了独特的肿瘤抑制机制,其中MLL4是维持肿瘤抑制基因上宽广的H3K4me3和超级增强子所必需的角色。

  另外,基于机器学习方法框架,赵东宇揭露了细胞识别基因转录调控的多组蛋白修饰相结合特征,进而可以高精度预测未知的细胞识别基因及其主调控因子。

北大实验室合影

  未来可期

  雄关漫道真如铁,而今迈步从头越。

  虽然收到Mayo Clinic和休斯敦Methodist研究所提供的Tenue-track Assistant Professor offer,但是怀有深厚家国情怀的赵东宇毅然决然地放弃了美国提供的优厚待遇,于2021年初,在新冠肺炎肆虐全球的严重时期回到了祖国怀抱,全职加入北京大学基础医学院,带领科研团队研究表观遗传特征的肿瘤驱动基因。

  赵东宇此次瞄准了穷凶极恶的胃癌肿瘤,进行胃癌染色质高级结构变异区中表观遗传特征的肿瘤驱动基因研究。胃癌是中国发病率位居第一的消化道恶性肿瘤。2020年,全世界因胃癌死亡病例约76.9万例,居恶性肿瘤死亡人数的第4位,其中43.9%发病病例和48.6%死亡病例发生在中国。胃癌高死亡率的主要原因是肿瘤的侵袭、转移和对化疗药物的耐药。因此,学术界亟需了解胃癌发生发展的分子机制,才能对症下药。随着肿瘤精准治疗的兴起,胃癌基因的研究已成为学术界的研究热点。

  目前,研究胃部肿瘤驱动基因的常规手段仍然是基因突变方法,但有充分的证据表明,临床上一些重要的胃部肿瘤驱动基因很少突变,基因体上的表观遗传变异改变染色质高级结构来驱动胃部肿瘤的发展。表观驱动型基因被认为是肿瘤驱动基因挖掘中最难发现的暗物质,我们迫切需要表观分析方法来区分癌细胞中的哪些序列在临床上是重要的。当前,一些基于表观特征的研究策略已经被提出,而且表观遗传信息的变化可能会造成基因组三维结构变异,比如染色质区室转换、拓扑关联结构域及染色质环结构改变等,这些变异可能会导致肿瘤驱动基因表达异常,使细胞表现出永生化等恶性特征。

  赵东宇另辟蹊径,从三层变异角度探索胃癌染色质高级结构变异机制和挖掘表观胃部肿瘤驱动基因,填补基因突变方法的盲区。在前期的重要学术发现和学术积累的基础上,赵东宇收集整理胃癌患者组织样本并做大批量高通量测序,包括高通量组学技术做三维基因组结构Hi-C、四种组蛋白修饰(H3K4me3、H3K27ac、H3K27me3和H3K9me3)的ChIP-Seq和表达谱RNA-Seq数据;揭示胃癌中基因组区室重组变化机制,探索其变化对表观遗传修饰与基因表达的调控对胃癌影响机理;采用机器学习方法,系统精准挖掘基于表观遗传特征的胃癌基因,深入研究重要胃癌肿瘤驱动基因的致癌机制,进一步针对此靶点筛选相应的治疗药物。

  这一研究有助于明确胃部肿瘤调控通路的全面展开,发现胃癌发展过程中染色质结构变化趋势和表观遗传信号的变化规律,深入研究胃癌驱动基因的致病机制,对胃癌病变的防治具有重大的科学意义和临床价值。预计该研究将揭示胃癌染色质高级结构变异对肿瘤基因组和表观组的影响,发现胃癌表观遗传变异的肿瘤驱动基因特征,采用监督学习策略深度精准挖掘表观遗传的胃癌驱动基因,甚至能够阐明胃癌核心驱动基因的致病机理,筛选出控制胃癌核心驱动基因表达的药物,评估其对胃癌发生发展影响的潜在治效。

  科学无国界,但科学家有国界。面对人生重大抉择,赵东宇始终钦佩其所仰慕的科学界先贤们“宁恋故乡一抔土、不恋他乡万两金”的精神和情操,决心接过科学界前辈的“接力棒”,为祖国的科学事业贡献自己的一份力量。

  今天,我们身处于一个伟大变革的时代,也正面临世界百年未有之大变局。我们已走过千山万水,但仍需跋山涉水。方此之时,我们更需以初心砥砺前行的精神,以使命鼓舞奋发的斗志,以永不懈怠的精神和一往无前的斗志,拥抱挑战、坚定前行!

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